谈谈肝纤维化、肝硬化与肝癌
开场白：肝癌发病率之高，死亡率之高，非常可怕。据美国癌症学会旗下CA CANCER J CLIN杂志，2021年发表的权威机构GLOBOCAN 2020最新数据显示：全球常见癌症类型中肝癌新发人数约90.6万，位居第7位；83万人死于肝癌，位居第3位；中国常见肝癌类型中肝癌新发人数约41万，占全球新发人数的45.2%；死亡例数占全球死亡人数的47.1%；在中国，有超过39.1万人死于肝癌，死亡人数接近新发病人数。
肝癌与肝纤维化的因果关系。肝癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，发病率居全球恶性肿瘤第七位，死亡率居第三位。然而，肝癌的发病机制尚不完全清楚，许多研究报道肝纤维化是肝癌发生的始动因素。
肝癌恶性度高、死亡率高、预后差。肝癌分为肝细胞肝癌（HCC）和肝内胆管癌，分别占75%-85%和10%-15%。肝癌是多因素参与、多阶段演进的复杂病理过程。早期肝癌治疗以根治手术（肝移植、手术切除、微创消融）为主，预后较好。但临床上能够根治的患者不到20%，超过80%的病人失去根治的机会。晚期患者，强调在改善全身情况、改善肝功能基础上，采用综合治疗，如微创消融联合介入栓塞、化疗与放疗、靶向药物与免疫抑制剂等，还有一大部分的患者减轻了病痛，延长了生命。
慢性肝病自然病程
正常肝脏在各种致病因素下（如乙肝、丙肝病毒、药物、酒精、脂肪肝等）会发生不同程度的炎症、而至不同程度的肝纤维化。没有控制肝脏炎症的肝纤维化患者，大概12%~25%的人5年后会进展为肝硬化；6%-15%的肝硬化患者5年后会进展为肝癌；20%-30%的肝硬化患者5年后会进展为肝衰竭。
这是大部分慢性肝病，会进展为肝癌，而经历肝纤维化的这一过程。临床上也提示，大于90%的肝细胞肝癌患者存在不同程度的肝硬化。丙肝肝硬化肝癌的发生率高于乙肝肝硬化肝癌，乙肝肝硬化患者较非肝硬化患者更易发展为肝细胞肝癌。
肝细胞肝癌发生分为3个阶段：（1）慢性肝病阶段，在高危因素作用下，肝脏发生慢性炎症，同时存在肝细胞坏死和再生；（2）肝硬化阶段，肝细胞停止再生，间质细胞再生，肝结节疤痕大量形成；（3）肝癌阶段，基因组不稳定，基因突变，抑癌基因缺失，形成肝癌。
肝纤维化/肝硬化时
肝癌易发生的潜在机制
肌成纤维细胞（myofibroblast, MF）是纤维化发生的关键。肝脏损伤时，多种细胞可活化为肌成纤维细胞，如静止的肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）活化、骨髓来源的间充质干细胞、循环纤维细胞、门脉成纤维细胞和肝细胞/胆管细胞的上皮间质转化。活化的肝星状细胞(HSC)是肌成纤维细胞的主要来源，肝脏受损时，细胞之间的相互作用,纤维化信号通路的激活均可以活化肝星状细胞。静止肝星状细胞(HSC)增殖缓慢。肝损伤时，炎症细胞因子增加，活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生，代谢重编程可激活肝星状细胞。活化的肝星状细胞增殖增加，纤维化标志物（⍺-SMA、TIMP1、Lox 和 LoxL2）表达增加。此外，活化的肝星状细胞产生细胞外基质蛋白（ECM），如I型胶原蛋白和III型胶原蛋白，这是肝纤维化的标志。
肌成纤维细胞分泌多种介质，如细胞外基质（ECM）、细胞因子和生长因子，这些分泌因子可直接影响细胞外基质的产生和重塑，或以旁分泌方式作用于其他细胞，这会导致肿瘤生长和转移、上皮细胞激活和去分化（如EMT）、免疫抑制、血管生成、血管重塑以及纤维化。这些作用促进肿瘤生长、侵袭和转移。
癌前病变环境（premalignant environment，PME）指先于肿瘤之前出现的病变，主要指肝细胞坏死、炎症和纤维化。肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）指肿瘤细胞产生和生活内外环境，与肿瘤细胞共同存在和发展。癌前病变环境（PME）的出现为肿瘤形成提供了有利的土壤环境，在一定诱因下，PME可以转变为TME。
慢性肝损伤导致肝细胞坏死，继而诱发肝脏PME形成，包括肝纤维化、慢性炎症、活性氧（ROS）产生、代偿性肝细胞增生。破坏-再生过程连续循环会引起肝细胞中与复制相关的突变，最终导致HCC发生。肝纤维化是最重要的癌前病变环境，80%以上的原发性肝癌患者都有慢性肝纤维化的病史。肝纤维化的发生伴随星状细胞活化、慢性炎症、ROS、DNA损伤、肝细胞再生，这些病理过程会导致肝细胞癌变。
HCC肿瘤微环境（TME）包括一些非实质细胞，如活化肝星状细胞/肿瘤相关成纤维细胞（CAF），肿瘤相关巨噬细胞、内皮细胞、B细胞、T细胞、中性粒细胞等。其中，CAF可以通过分泌ECM及其细胞因子与TME中其他细胞相互作用，继而促进TME形成。肿瘤微环境促进肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的活化，TME中的其他细胞和因子均可以活化星状细胞为CAF，而后者又可以与活化的祖细胞相互作用，协同促进肿瘤的形成。
肌成纤维细胞/肿瘤相关成纤维细胞可通过促进血管生成、炎症、增殖、侵袭迁移促进HCC发生发展。肌成纤维细胞/肿瘤相关成纤维细胞与化疗药物的耐受性相关，CAF保持TME的致耐受特性并促进Treg细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的分化。CAF介导的ECM改变导致对化疗药物以及抑制剂抵抗，支持肿瘤生长和转移。肌成纤维细胞是肝纤维化形成的中心环节，靶向肌成纤维细胞的药物有望成为逆转肝纤维化，甚至治疗HCC的关键[6]。
小结
在各种损肝因素作用下，活化的肝星状细胞、肝窦内皮细胞、Kupffer细胞启动纤维化过程，随着病变加重，导致肝硬化的发生。癌前病变环境进而转变为肿瘤微环境，激活一系列信号通路，使肝细胞持续增殖、染色体不稳定，免疫抑制，进而促进肝癌的发生、发展。肝纤维化是肝癌发生的初始环节，有效的逆转肝纤维化是治疗肝细胞肝癌的关键手段；肝脏慢性炎症，是肝纤维化的启动因子，控制肝脏持续炎症，是改善肝功能，逆转肝纤维化、肝硬化的重要环节；减少、抑制各种损害肝脏的因素，是预防肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌的最佳手段。
浙公网安备：33020002001002号
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