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探讨和揭秘奥希替尼一线治疗的耐药突变  [复制]

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发表于 2019/04/30 16:18:17

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  在肺癌中,EGFR基因突变是大家最为熟悉的突变类型,最常见的两种突变形式为:现得最常见的是19号外显因子缺失和21号L858R突变。这两种突变占到了EGFR基因突变总数的90%,驱动了肺癌的发生。但万幸的是,这两类突变都可以使用相应的靶向药物,目前已经有三代靶向药物可供选择。但是不管先使用哪一代靶向药物,都不可避免地出现耐药。

  一.奥希替尼的C797S/T790M突变

  奥希替尼主要是通过与Cys-797残基结合产生作用,而针对这个位点,AZD9291会在平均临床用药约9.6个月后产生C797S突变获得性耐药。这种突变耐药主要包括三种形式(图6):①仅存在C797S突变,T790M消失②C797S和T790M同时突变,且在同一等位基因上(顺式)③C797S和T790M同时突变,且不在同一等位基因上(反式)[12]。

  



  



  如上图:三种发生在外显子19上C797S/T790M突变形式示意图,粗体+下划线为针对该突变型可用的用药途径

  对于第一种T790M消失的耐药,可以回归使用第一代EGFR-TKIs靶向药治疗;针对第三种(反式)类型的耐药,同时使用第一代和第三代靶向药治疗是最佳的选择。2017年6月,JTO(Journal of Thoracic Oncology)上发表了一篇我国广东省人民医院治疗反式EGFR C797S/ T790M成功的病例[13]。这是全球首例证实临床上运用一代和三代EGFR-TKIs联合治疗携带反式EGFR C797S/ T790M的肿瘤有效的案例。然而对于第二种(顺式)类型,暂时没有发现有效的靶向治疗方法。治疗顺式C797S/ T790M耐药突变将是未来EGFR-TKIs靶向药开发的方向之一。

  二.奥希替尼的其他耐药突变

  奥希替尼除了最常见的C797S/T790M突变外,还在实际的临床应用中表现出很多其他的耐药突变。Annals of Oncology上的两个病例 [14]分别发现了HER2和MET扩增也是AZD9291在EFGR-T790M突变阳性的NSCLC中产生耐药的机制,在产生耐药的同时T790M突变也消失了。以上结果可为以HER2和MET为靶点的临床治疗提供理论依据。

  奥希替尼在临床使用后还出现了原癌症类型(NSCLC)向小细胞肺癌(SCLC)转化的现象[15]。2016年,根据JTO上的报道,两例不吸烟女性在使用第一代EGFR-TKIs产生耐药后改用奥希替尼,14-18月后出现耐药性,病情诊断为SCLC,使用依托泊苷和卡铂联合化疗后症状出现好转。这代表奥希替尼在治疗过程中使病情产生了从NSCLC到SCLC的转化,这种转化机制至今尚不十分明确。

  除此之外,EGFR-L718Q突变也是奥希替尼产生耐药性的原因之一,在探究EGFR的突变对于不可逆EGFR-TKIs的过程中[16],发现EGFR-L718Q突变模拟的肺癌模型对于AZD9291保持了较大的抗性(图7)。2016年JTO上亦报道了一则使用奥希替尼治疗后产生了EGFR-L718Q突变耐药的女性患者[17].


  如上图:利用逆转录病毒感染表达PC9GR4(Del19 / T790M)细胞中的GFP(绿色荧光蛋白),EGFR (Del 19 / T790M / L718Q)和EGFR (Del 19 / T790M / L844V)。用指定浓度的不同药物处理细胞,可以观察到L718Q对于AZD9291的敏感性较差。

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